Plácido Domingo gilt als einer der vielseitigsten Tenöre und hat bisher 134 verschiedene Rollen gesungen. Im Mittelpunkt seines breiten Repertoires steht das italienische und französische Fach mit Opern von Giuseppe Verdi, Giacomo Puccini, Georges Bizet, Jules Massenet, Ruggero Leoncavallo und anderen. Eine seiner großen und berühmten Paraderollen ist die des Otello in der gleichnamigen Oper von Verdi. Daneben hat er sich auch als Wagner-Sänger profiliert, speziell als Lohengrin, Siegmund und als Parsifal. Als Bariton angefangen, sang Domingo ein einziges Mal während seiner Tenorkarriere eine Bariton-Partie, den Figaro in Rossinis „Il barbiere di Siviglia“ unter Claudio Abbado.
Seit den neunziger Jahren (erstmals anlässlich der Fußball-Weltmeisterschaft 1990) war er zusammen mit José Carreras und Luciano Pavarotti (Die drei Tenöre) wiederholt und mit Erfolg in großen Arenen aufgetreten. Domingo ist Generaldirektor der Oper von Los Angeles. Er ist auch als Dirigent tätig, so beispielsweise an der Met, am Covent Garden, an der Staatsoper Unter den Linden, an der Wiener Staatsoper sowie am Theater an der Wien. 1993 gründete er Operalia, einen Wettbewerb für junge Opernsänger, der seither jährlich in verschiedenen Städten der Welt durchgeführt wird.
Plácido Domingo ist außerdem für seine vielfältigen Wohltätigkeitsveranstaltungen und Benefizaktionen bekannt. So gründete er nach dem großen Erdbeben in Mexiko-Stadt, bei dem er auch eigene Familienangehörige verlor, ein Kinderdorf für die Waisen des Erdbebens. Ein Jahr lang sagte er beinahe alle Verpflichtungen an den großen Opernbühnen ab und gab nur noch Benefizkonzerte, deren Erlös den Waisen und anderen Hilfsprojekten in Mexiko zugutekam.
